更多精准疗法,化疗ldquo复兴r
▎药明康德内容团队编辑
肺癌是全球最常见也是最凶险的癌症类型之一。疗法进步也不断为患者带来新的治疗选择，改善结局。随着对肺癌分子生物学特征的进一步了解，针对多种特定突变的在研精准疗法正在开花结果；已经在晚期肺癌临床实践中成为标准治疗的靶向疗法和免疫疗法，也正在向早期肺癌拓展和探索。近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MemorialSloanKetteringCancerCenter）的胸部肿瘤学主任MarkG.Kris博士分享了他眼中肺癌领域在年的十大进展。在今天的文章中，我们结合MarkG.Kris博士的观点和公开信息，与大家分享这些重要成果。图片来源：RF10.靶向RET基因融合的肺癌疗法大约1%-2%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带RET基因融合。携带RET基因变异的癌症主要依靠这一蛋白激酶的异常激活促进它们的增殖和生长，这些癌症对RET抑制剂非常敏感。年，两款RET抑制剂Retevmo（selpercatinib）和Gavreto（pralsetinib）获得美国FDA批准，可用于治疗携带RET基因融合的NSCLC患者。相关临床试验表明，患者对这两款药物有较好的反应。LIBRETTO-试验中，在例既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性NSCLC成人患者中，selpercatinib带来的总缓解率（ORR）为64%。ARROW试验数据显示，在87例既往接受过含铂化疗的患者中，接受pralsetinib治疗的患者的总缓解率为57%。9.靶向MET通路的肺癌疗法相似地，我们也迎来了靶向另一个分子生物学特征——MET通路的肺癌药物。约3%-4%的NSCLC患者携带有MET外显子14跳跃突变，MET扩增则发生在1%-6%的NSCLC患者中。MET抑制剂Tabrecta（capmatinib）获得FDA批准，治疗携带MET基因外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者，并被纳入了国家综合癌症网络（NCCN）指南。在这些特定患者中，capmatinib的总缓解率也约50%。相关阅读：两篇NEJM：靶向MET通路，特定晚期非小细胞肺癌患者持久缓解8.靶向HER2的肺癌疗法大约2%-4%的NSCLC患者存在HER2突变。最新版NCCN指南纳入了两款靶向HER2的抗体偶联药物，trastuzumabderuxtecan（Enhertu）和ado-trastuzumabemtansine，给HER2突变NSCLC患者带来了更多的选择。图片来源：RF
7.KRAS靶向疗法有望获批“靶向KRAS的药物，是大多数胸部肿瘤学家都梦寐以求的。”KRAS曾是著名的不可成药靶点，MarkG.Kris博士对呼之欲出的在研疗法充满期待。他表示，这些药物将为患者带来持久、有意义的临床缓解，同时，如何将创新药物整合到现有的治疗策略中，也将成为接下来几年的临床挑战。安进（Amgen）公司已经向美国FDA递交了KRASG12C抑制剂sotorasib的新药申请，此前发表在《新英格兰医学杂志》上的试验数据显示，在接受过多种治疗的晚期NSCLC患者中，sotorasib达到32.2%的总缓解率和88.1%的疾病控制率，中位无进展生存期为6.3个月。MiratiTherapeutics公司开发的KRASG12C抑制剂adagrasib也在治疗晚期NSCLC患者的临床试验中显示出45%的总缓解率和96%的疾病控制率，有望在今年下半年递交新药申请。6.二代测序在MarkG.Kris博士看来，二代测序（NGS）应当成为疾病诊疗标准，在所有患者中开展。就肺癌而言，“确诊后应立即进行，以帮助规划治疗方案。组织检测和血液检测都可以进行。”全面二代测序可用于指导治疗——不仅仅是选择药物，还可以观察药物是否起效，在早期和晚期患者中都是如此。比如，标准的NGS检测已经成为FDA批准的伴随诊断，帮助患者选择靶向治疗。MarkG.Kris博士指出，现在近一半的肺腺癌患者可以获得靶向治疗，尽管任何单个治疗靶点可能占比不多，但所有靶点所影响的患者总数不容忽视。目前还有很多临床试验正在探索将细胞游离DNA（cell-freeDNA，cfDNA）用于指导治疗，存在cfDNA可能意味着患者疾病风险更高，需要强度更大的治疗。图片来源：RF
5.化疗“复兴”尽管化疗是传统的抗癌疗法，但如今，我们也越来越看到化疗对于免疫疗法的重要补充。年，FDA批准ipilimumab和nivolumab联合2周期含铂化疗用于转移性NSCLC的一线治疗。在CHECKMATE-9LA试验中，与仅接受化疗相比，组合疗法患者中位总生存期（14.1个月vs10.7个月）和中位无进展生存期（6.8个月vs5个月）都更长。年初另外两篇发表在JCO的论文表明，在EGFR突变NSCLC患者中，在靶向药物吉非替尼或厄洛替尼的基础上联用化疗作为一线治疗，也改善了无进展生存期和总生存期。JCO社论文章就此点评，“旧方案焕新，需要重新审视化疗在早期治疗EGFR突变NSCLC中的作用”。4.新辅助免疫疗法提高病理缓解率越来越多免疫疗法作为新辅助治疗不断涌现。多项研究报道了免疫疗法或免疫疗法联用化疗在术前带来很高比例的病理缓解，这对患者而言意味着生存获益。在3期临床试验CheckMate–中，nivolumab联合化疗作为新辅助疗法在可切除NSCLC中显示出优化疗的效果，显著增加了病理完全缓解率。3.检查点抑制剂和放化疗联用延长生存检查点抑制剂和放疗联用也显示出对长期结果的改善。年ESMO会议上PACIFIC试验4年生存结果显示，在同步放化疗后无疾病进展的不可切除III期NSCLC患者，接受durvalumab治疗后，4年时的总生存率为49.6%，而安慰剂组为36.3%；durvalumab组和安慰剂组在4年时的无进展生存率分别为35.3%和19.5%。MarkG.Kris博士表示，这让我们看到，长期无进展生存甚至是“治愈”的“终极目标”已经越来越近。图片来源：RF
2.奥希替尼辅助治疗早期NSCLCADAURA试验数据非常有力的表明了奥希替尼能为早期不同阶段（IB-IIIA）的EGFR突变NSCLC患者都带来显著获益，与接受安慰剂的患者相比，术后接受奥希替尼治疗的患者疾病复发或死亡风险降低约80%。目前，奥希替尼已获得FDA批准、并被纳入NCCN指南推荐用于早期NSCLC的术后辅助治疗。FDA新闻稿指出这是针对NSCLC的首款辅助治疗。MarkG.Kris博士还提出了更深远的影响：“这将促进我们更多探索将靶向治疗用于辅助和新辅助治疗。”1.晚期肺癌的治愈希望谈到年最不可思议、最鼓舞人心的数据，MarkG.Kris博士选择了KEYNOTE-试验。在PD-L1阳性转移性NSCLC患者的二线治疗中，相较于多西他赛，pembrolizumab持续改善PFS超过4年。“晚期患者在二线治疗中，不仅获得长期缓解，而且缓解还在继续，长期PFS获益意味着治愈的希望。”图片来源：RF
总结而言，MarkG.Kris博士认为越来越多的研究进展，为局部晚期甚至转移性肺癌患者不断延长无进展生存期带来了希望。正如几个月前《新英格兰医学杂志》重磅论文所表明的，美国全人群数据力证近十年来肺癌死亡率大幅下降，创新疗法影响深远。过去一年，我们收获诸多；将来，更多前沿创新疗法将继续帮助患者延长生命，甚至赢得治愈。相关阅读更好预防、治疗心脏病和中风，AHA公布十大心血管医学进展参考资料（可上下滑动查看）
[1]Top10AdvancesinThoracicOncologyin.RetrievedJanuary20,,from
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