化疗药物致肝损伤的作用机制

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化疗药物致肝损伤的作用机制

来源

临床肝胆病杂志第36卷第3期年3月

作者

方凯，许健，徐可，詹月萍

上海中医院中心实验室

摘要

药物是造成肝损伤的重要原因，据统计约种药物可能造成肝损伤。由于难以鉴别诊断，药物相关损害仍然被误判。而不同的药物对于肝脏的损伤机制及程度均有不同，因此应对措施也应当具有针对性。有关化疗药物所造成的肝损伤的系统回顾较少。主要介绍了各类用于临床的化疗药物对肝脏的毒性机制，评述了不同化疗药物对肝脏的毒性程度。总结了化疗药物所致肝损伤的临床表现并为临床应对提出相关建议。

关键词

药物性肝损伤;化学，药物;治疗学_正文_化学治疗剂可通过不同途径产生肝毒性，导致不同类别的肝损伤，但这些药物不具有均一的肝毒性［1］。所有化学治疗剂均可引起细胞溶解、胆汁淤积或混合性肝损伤。所有抗癌药物均可引起特异性肝损伤，同时抗癌诱导的肝毒性是特殊的，并受多种因素的影响［2］。大多数抗肿瘤化疗药物诱导的肝毒性通常是由于特异性的反应导致，发病率很低，不可预测，通常在给药后1～4周观察到，多次接触后更常见。肝毒性通常不是由药物本身引起的，而是由代谢产物产生的免疫损伤。但是，这些药物对肝功能的不利影响也可以通过预先存在的肝病、对化疗的遗传敏感性以及肿瘤本身是否在肝内定位而进行预估。根据遗传变异性、年龄、性别和肝脏适应性，这种损伤可能是可逆的或永久的［3－4］。化疗药物所引发肝损伤机制可能有以下两种:(1)直接损伤肝细胞，化疗药物及其代谢产物直接导致细胞应激，通过直接的毒性作用损害肝细胞或者干扰肝细胞的代谢，破坏肝细胞的结构;(2)药物代谢因素，化疗过程中及联合用药使得药物毒副作用增加，药物之间相互作用还可以降低肝脏解毒功能导致药物毒性增加，加重肝细胞损伤。

1

不同化疗药物的肝脏毒性机制

1．1抗代谢药嘧啶类药物代表具有相似结构但作用机制不同的一组试剂。这些药物同样是核苷类药物，被认为是抗代谢药物，在DNA和(或)ＲNA的合成中干扰或竞争核苷三磷酸。尿嘧啶的类似物是5－氟尿嘧啶(5－FU)，其他主要使用的抗代谢物是吉西他滨、甲氨蝶呤［5］。肝脏代谢在这一类药物的配置中起着重要作用，当诊断出肝脏毒性时，经常需要减少剂量。所有嘧啶类似物都具有一定程度的直接肝毒性潜力［6］。关于目前使用的剂量和方案，这种肝毒性通常是轻微的并且仅通过频繁但温和且短暂的血清转氨酶升高表现出来。当以高剂量给予氟尿嘧啶时，可以诱导高氨血症和昏迷的快速发作，虽然这种综合征可能是由肝功能障碍所介导，但它通常是快速可逆的，与黄疸或急性肝损伤无关。氟尿嘧啶也可引起胆道损伤和狭窄。1．1．15－氟尿嘧啶(5－FU)5－FU是氟尿嘧啶抗代谢物。它的结构是尿嘧啶的类似物，在C5位置用氟原子取代氢。5－FU与肝细胞脂肪变性的增加有关。脂肪变性是非酒精性脂肪性肝病的特征，定义为脂肪含量＞湿肝重量的5%。肝损伤严重程度的量度表示为脂肪肝细胞在总肝细胞中的比例。更详细的严重程度评分如下:轻度(＜30%)、中度(30%～60%)和严重(＞60%)［7］。虽然CT显示，用5－FU治疗后，肝脏脂肪含量增加了30%～47%，但是通常很难用5－FU单独评估肝毒性的确切程度，因为它很少用作单一药剂。尽管肝脏在其分解代谢中起关键作用，但口服5－FU尚无引起肝损害的报道，而静脉注射该药物仅引起罕见的肝毒性报道。5－FU已被证实与其他药物(如奥沙利铂或伊立替康)合用导致肝毒性。1篇报道［8］指出在切除大肠癌肝转移之前，接受5－FU和亚叶酸钙与奥沙利铂或伊立替康联合新辅助治疗的患者，存在肝脏血管损伤的模式。氟尿嘧啶与线粒体膜塌陷和膜电位降低有关，可能会损害脂肪酸氧化并导致肝细胞内活性氧(ＲOS)随后积聚。氟尿嘧啶也与微粒体细胞色素P酶产生ＲOS有关。此外，氟尿嘧啶的分解代谢物，例如氟－β－丙氨酸，可能会降低肝细胞代谢药物和脂质等物质的能力。由此产生的ＲOS损伤和氧化受损导致脂质积聚和脂肪变。1．1．2吉西他滨吉西他滨是一种核苷类似物，在许多实体瘤中已证实有效。在毒性特征中，转氨酶升高频繁发生，但它们通常是轻微的，很少有剂量限制。未在文献中发现吉西他滨相关肝毒性报道。吉西他滨治疗，特别是在先前存在肝损伤或肝脏转移的情况下，可能通过特异性和剂量依赖性机制增加严重和潜在致命性肝损伤的相对风险［9］。1．1．3甲氨蝶呤甲氨蝶呤为抗叶酸药物，是一种抗肿瘤和免疫抑制剂。甲氨蝶呤通过抑制叶酸代谢，阻断二氢叶酸还原酶起作用，从而抑制嘌呤和嘧啶的合成，减少DNA和ＲNA的合成。它还导致腺苷的增加和释放，腺苷可能介导其免疫抑制活性。众所周知，甲氨蝶呤会导致血清氨基转移酶升高，长期治疗与脂肪肝疾病、纤维化和肝硬化的发展有关。关于甲氨蝶呤的文献非常广泛，特别是在非肿瘤疾病治疗中，但在不同剂量、方案和治疗持续时间的肝脏检查及活检异常率方面存在很大差异。甲氨蝶呤在肝脏中抑制ＲNA和DNA合成并产生细胞停滞，它所引起的肝损伤机制被认为是直接毒性［10］。已显示甲氨蝶呤可增加肝星状细胞数量，但诱导纤维化的机制尚未明确阐明。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷

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