是药三分毒,PD1这个毒怎么破

从医院临床的真实案例，讨论免疫治疗引起肝损伤的发现。

10月22-25日，医院肿瘤防治中心举办中心年会，聚焦肿瘤诊断、治疗、预后的全程管理。其中，23日下午和晚上举办了第三届肝胆胰病理专家论坛暨抗癌协会肝癌病理学组年会的分会场。会上，医院病理科副主任、肝胆胰专科主任纪元教授分享了免疫检查点抑制剂（ICI）相关肝损伤的病理诊断。对此，医学界肿瘤频道有幸邀请到纪元教授，针对ICI引起肝损伤相关内容进行分享。

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ICI引起肝损伤要早诊早治

肝胆胰是中国高发病率、高死亡率的恶性肿瘤，为了提高该领域患者的诊疗水平和预后，病理科医生的诊断、标志物检测与临床医生的配合必不可少。ICI作为新型抗癌手段，在临床使用中发现会引起独特的免疫相关性不良反应，影响治疗效果，严重者甚至引起死亡，因此早期发现、诊断和积极处理非常重要。

纪元教授谈到：

病理医生很早就已经参与了ICI研究，不仅在PD-L1表达等生物标志物检测中做出了贡献，还在ICI引起毒副反应的诊断做出了努力，为患者治疗决策提供参考。医院的病例中，发现ICI治疗引起肝酶异常的情况下，进行肝穿刺活检，可以发现有些相关的病理形态改变，并且改变程度与肝酶高低有相关性。因此，我们给出患者肝损伤的原因判断，直接影响后续治疗方案或是否停药。以下是大会上分享的ICI引起肝损伤案例。

一67岁女性患者，18个月前发现肝细胞癌（HCC），曾行肝段切除、经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、索拉非尼和阿帕替尼多种手段治疗，在疾病再次进展后使用PD-1单抗进行治疗1次。年8月28日，该患者出现ALT/AST（谷丙转氨酶/谷草转氨酶）升高至月10倍（/IU/L）；9月9日，该患者接受了肝脏活检。

第一次穿刺

基于以上病理读片结果和临床情况，该患者被诊断为免疫相关性肝损伤，使用甲泼尼龙等对症治疗，并在5天后（9月15日）肝功能好转：ALT/AST/67IU/L。9月29日，患者再次接受活检，肝损伤情况明显较前好转（如下图）。

第二次穿刺

要如何判断肝损伤的原因是ICI治疗引起？

对于ICI引起肝损伤的诊断，首先需要进行排除性鉴别诊断，主要原因有以下几点：

①很多肝癌患者存在基础性疾病如乙型肝炎、EB病毒感染，在药物治疗时病毒会出现活化的过程，也容易引起肝功能异常。

②肝胆肿瘤患者在接受化疗或靶向治疗时，都有可能会引起肝损伤。因此，当这些药物与ICI联合使用时，需要鉴别肝损伤是由化疗、靶向治疗引起，或由ICI引起，以便指导临床用药抉择。

纪元教授指出，病理科医生在不断摸索与ICI引起肝损伤相关的现象、形态、标志物，来帮助预测肝损伤的发生。

肝损伤表现得到缓解后，需要再次做病理检查吗？

患者是否需要再次接受穿刺活检，需要临床医生进行综合性判断。

①在免疫治疗时，被判断为因肿瘤进展导致、假性进展原因引起肝功能异常的患者，经治疗后病情和肝功能得到改善后，不一定需要病理检测。

②ICI引起肝损伤为轻度，并在停药后肝功能能较好地恢复，也没有再次进行穿刺活检的必要。

③ICI导致肝损伤较严重，在停药一段时间时，判断后续是否可以重新用回ICI或继续激素维持需要结合生化指标、患者整体情况综合考虑。若在免疫治疗时又出现肝损伤情况，可能需要再次行病理检查来明确原因。

“病理人”从不缺席今后的肿瘤诊疗，为改善患者预后提供有用信息随着多种新型抗癌药物步入临床，为了给临床医生诊疗提供更好的参考，除了在常规首次诊断上需要给予答案外，病理科医生在患者全程治疗过程中也将带来更多的信息：①《原发性肝癌诊疗规范（版）》提到可以通过了解肿瘤周围微血管侵犯（MVI）来判断术后患者是否需要接受辅助治疗。②随着新辅助治疗的逐渐普及，病理科的检查指标如主要病理缓解（MPR）、病理完全缓解（pCR）有助于判断患者的预后。③通过免疫组化（IHC）检查或分子分型检测，有助于指导靶向用药策略。比如在BRCA突变胰腺癌患者中使用PARP抑制剂治疗可以带来显著获益。④通过病理检查，摸索更多与疗效预测相关的生物标志物来筛选治疗获益人群。对于团队今后的工作方向，纪元教授谈到：我们团队一直

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