晚期肺癌原发灶处理的研究现状

年底，肺癌放疗（LCRT）就同时性寡转移NSCLC原发灶局部处理的必要性和时机的文献回顾做了推送（同时性寡转移NSCLC原发灶处理），回顾性分析结果揭示同时性寡转移NSCLC肺部原发灶积极处理可带来OS获益，前瞻性研究提示同时性寡转移NSCLC肺部原发灶积极处理带来生存获益已初露端倪。

年，在这阳春三月，春暖花开的季节，肺癌放疗（LCRT）君又和大家见面了，为了进一步探讨原发灶处理对晚期肺癌生存获益的影响，新年首发推送给大家带来晚期肺癌（广泛期SCLC非寡转移NSCLC）的原发灶处理的研究现状及探索方向，欢迎大家积极留言讨论。

年发表在JCO杂志上的一篇前瞻性研究中，入组患者在接受3周期PE方案化疗后进行评估，将CR/PR患者随机分为Group1（接受胸部放疗（TRT））和Group2（无胸部放疗）组。Group1组接受胸部加速超分割放疗（54Gy/36F，1.5Gy/F，bid，两次照射间隔4.5~6小时）及CE方案化疗，Group2组单纯接受2周期PE方案化疗。两组随后均接受PCI（预防性脑照射）及2周期PE方案化疗。

通过生存数据结果，我们可以看出，Group1组中位OS（mOS）是17个月，相较于Group2组11个月，延长了6个月的生存时间。同时，Group1组1年、2年、3年、4年、5年生存率分别是65%、38%、22%、13%、9.1%，均分别显著高于Group2组46%、28%、13%、5.6%、3.7%。

另外一项研究是年发表在放疗绿皮杂志上的II期单臂前瞻性研究，该研究总共纳入了32例广泛期SCLC患者，在化疗后4-8周接受胸部放疗（40Gy/15F）及PCI，随访时间为3年，主要观察终点是有症状胸部疾病复发率，次要观察终点是急性及慢性毒性反应、DFS及OS。

研究结果显示，有16例患者出现胸内复发，其中仅有5例患者是有症状胸部疾病复发。同时该研究对生存预后因素进行分析，显示年龄＞65岁是获得较好DFS的独立预后因素。

同时，我们也注意到该研究也存在局限性（下图），首先该研究是一项II期单臂研究，其次是研究样本量少（32例），其研究结论需要进一步的多中心、前瞻性、随机对照研究验证。同时，该研究缺乏生活质量评估及未对毒性反应进行详细说明。

关于广泛期SCLC胸部放疗，目前仅有一项III期前瞻性、随机、对照临床研究：CREST研究。该研究总共入组了例广泛期SCLC患者，1:1随机分组为接受胸部放疗（30Gy/10F）加PCI（30Gy/10F），另一组单纯接受PCI治疗。中位随访时间为2年。

1年OS结果显示，联合胸部放疗没有带来明显的生存获益（33%vs.28%，p=0.)；而2年OS数据显示，联合胸部放疗可以带来明显的生存获益（13%vs.3%，p=）。

通过对1年OS进行亚组分析显示，如果患者有胸内疾病、女性、年龄（36岁~70岁）、疗效为PR及Goodresponse、状态较好（PS=0-2），接受胸部放疗有生存获益趋势。同时，该研究中无胸部疾病及CR患者所占比例较少，所以针对这部分患者给予胸部放疗后是否能带来生存获益还有待进一步的研究。

广泛期SCLC给予胸部放疗可以显著降低胸部复发率（19.8%vs.46%）（下图）。同时，我们也注意到联合胸部放疗组的胸外复发率要高于control组，考虑是本研究随机的分层因素仅包括研究机构及胸部病灶两项，而对于其他可能影响远处转移的因素，例如胸外病灶情况，未进行随机分层匹配。

对于3~4级毒性反应，两组没有明显差异。

另一项研究是年在ASCO报道的有关广泛期SCLC胸部放疗的生存预后的一项大型回顾性研究（下图）。该研究从NCDB数据库里筛选了例广泛期SCLC患者（诊断有脑转移和化疗前接受过放疗的患者被排除），其中有例单纯接受化疗，例接受化疗（CT）+胸部放疗（TRT）。对OS采用Cox单因素关联比例风险模型和对数秩检验评估，同时对CT和CT+TRT进行多变量Cox比例风险模型和K-M分析。采用倾向性匹配法用于减少治疗选择偏倚。

CTvs.CT+TRT的比例各为52%vs.57%（p=0.）。在CT+TRT组，中位胸部放射剂量为45Gy。多变量分析中，CT组相较于CT+TRT组死亡风险上升74%（HR1.74，95%CI1.65-1.84，p=0.）。CT+TRT与CT的5年OS分别为7%vs.2%（p=0.）。在倾向性匹配分析中，CT+TRT与CT相比具有更好的5年生存率（8%vs.2%；p=0.），多变量分析显示单纯化疗与较差的生存率相关（HR1.76，95%CI1.62-1.91，p=0.)。

综上所述，目前SCLC最新版NCCN指南因此推荐：广泛期SCLC在一线化疗后CR/PR患者给予胸部放疗及PCI。但指南并没有对真正能够从胸部放疗获益的人群进行详细说明。

Slotman教授对III期CREST研究进行二次分析，旨在探讨广泛期SCLC胸部放疗的获益人群，单因素分析结果显示无肝转移或有骨转移或转移灶＜3的患者能够从TRT中获得较好的PFS，而OS上没有统计学差异。其中，对于无肝转移或转移灶＜3的人群，给予TRT能够带来OS生存获益的趋势（p=0.08；p=0.09）。Slotman教授最后谈到未来研究获益人群的筛选，我们更应广泛期SCLC转移灶＜3的患者。

目前在研的有关广泛期SCLC胸部放疗的临床研究总结如表（下图），第一项研究是美国一项2期临床试验，旨在观察放疗联合免疫治疗广泛期SCLC的疗效，该实验纳入了PS=0-1广泛期SCLC，同时接受4-6周期化疗后评估为CR、PR、SD患者，放疗方案为30Gy/10F，主要观察终点是PFS，次要观察终点是OS；第二项研究是加拿大一项2期临床试验，旨在探讨巩固放疗在广泛期SCLC的临床疗效，目前该研究已经完成入组，主要观察终点是局部控制率，次要终点是毒性反应、生活质量及OS，研究结果仍待发布；第三项研究是中国医学科学院王绿化教授牵头开展的一项3期临床研究，旨在探讨不同TRT方案（高剂量：45Gy/15F与标准剂量：30Gy/10F）对广泛期SCLC的治疗疗效，主要观察终点是OS，次要观察终点是PFS、LCR及毒性反应。

目前有关广泛期SCLC胸部放疗的研究提示：（1）每个研究均有着不同的放疗剂量分割模式，到底哪个剂量分割模式是最佳的，或者是否还有其它更优的放疗方案尚不明确；（2）对于获益人群的筛选，虽然通过CREST研究亚组分析结果提示CR患者不能从TRT获益，但注意到该研究中CR患者例数低，故一线给予治疗达CR的广泛期SCLC患者给予TRT是否真的不能带来生存获益还需要进一步研究证实；同时，Soltman教授对CREST临床研究进行二次分析提示无肝转移或有骨转移或转移灶＜3的人群给予TRT能够带来PFS获益，但是这只是单因素分析的结果，还需要通过多因素分析或大样本前瞻性临床研究来验证；上述研究纳入的均为无CNS转移的广泛期SCLC患者，而对于存在颅内转移情况，给予TRT是否能带来生存获益呢？（3）同时，我们也注意到上述研究纳入的大部分是转移灶≤5的患者，所以广泛期SCLC是否也存在着寡转移的状态，因此更需要积极的局部治疗的作用呢？

我们看到广泛期小细胞肺癌胸部原发灶放疗可为患者带来显著的生存获益，而对于IV期非寡转移非小细胞肺癌，原发灶的放疗是否同样能使患者获益？

我们通过文献回顾以了解目前该领域的研究现状。

首先是来自年放疗红皮杂志的一项II期多中心前瞻性研究，纳入的人群为转移器官数小于等于3个的寡转移及非寡转移NSCLC患者，研究设计如下图：

从研究基线中我们可以看到：纳入本研究的患者多为男性，其中62.6%为腺癌；T3-4及N2-3的患者占多数，约56%患者为单个器官转移。

研究结果提示：IV期NSCLC胸部原发灶放疗联合同步化疗中位PFS为9个月，中位OS可达13个月，入组患者可实现较好的局部控制，1,2,3年的局控率分别为78.8%、57.7%及55.4%。

单因素分析的结果提示，更高（≥63Gy）的放疗剂量，更小（cm3）的肿瘤体积、以及治疗后KPS评分无下降与更好的生存相关。

治疗相关急性毒性结果中我们可看到，总体的急性毒性反应是可接受的，仅白细胞减少和胃肠道反应3级以上急性毒性超过10%；而肿瘤相关死亡分析结果提示，因原发灶复发而死亡的患者仅占10%，治疗相关毒性死亡仅占1.5%。因此，研究者根据上述结果得出以下结论：

从此项研究中我们看到胸部放疗对于IV期NSCLC患者可带来令人欣喜结果的同时，我们也看到本研究存在以下局限性（下图）：我们看到上述研究的患者包括寡转移及非寡转移NSCLC，是否存在相关研究分析仅针对IV期非寡转移NSCLC患者呢？

我们通过文献回顾发现：上述研究的作者及其团队综合了该研究及其年发表的单中心研究共名患者（已剔除重复患者）的相关数据，就IV期非寡转移患者（N=）进行了二次分析。

从名非寡转移NSCLC患者的基线数据中我们可以看到，纳入的患者多为男性，肺腺癌为主，有较高的T/N分期，值得注意的是有72.1%的患者在化疗后出现缓解（CR/PR）。研究还采用倾向性匹配分析的方法，按放疗剂量分63Gy及≥63Gy两个亚组，进行各因素匹配以减少组间差异，最终倾向性匹配（1；1）出名患者，匹配后各因素在两亚组间均未见明显差异（p0.05）。

单因素分析结果提示，倾向性匹配前肿瘤体积、治疗后的KPS评分、放疗剂量、化疗周期及化疗疗效与生存显著相关；而倾向性匹配后治疗后的KPS评分、放疗剂量及化疗疗效仍与生存显著相关；多因素分析结果与单因素分析结果一致，提示更小的肿瘤体积、治疗后的KPS评分无下降、更高的放疗剂量、更多的化疗周期、化疗后出现缓解与更好的总生存显著相关！

而关于放疗剂量的亚组分析结果显示，更高（≥63Gy）的放疗剂量亚组其生存显著提高；而放疗剂量、化疗化疗疗效与生存的分析结果提示：化疗后缓解（72.1%）的患者，更高的放疗剂量与更好的生存相关；化疗后未缓解患者，放疗剂量与生存无明显相关。放疗剂量、肿瘤体积与生存的分析结果提示：GTV＞cm3时，更高的放疗剂量与更好的生存相关；而GTV≤cm3时，放疗剂量与生存无明显相关。

因此，研究者根据上述结果得出以下结论：

上述前瞻性研究及其后期分析结果提示胸部放疗联合同步化疗对于IV期NSCLC有一定疗效，而近期的一项回顾性研究也进一步证实胸部放疗在IV期非寡转移NSCLC患者中的积极作用。研究纳入-年间共名患者，其中81名患者接受根治剂量（BED≥53Gy）的胸部放疗，研究入组患者中，有52%为非寡转移患者。

研究基线中我们还可以看到：入组的患者局部分期III期的占86%，78%患者存在胸外转移，大部分为单一器官转移，入组患者放疗的平均等效生物剂量达71.2Gy。

研究结果提示：中位PFS为8.2个月，中位OS可达20.8个月，与单纯寡转移患者的的生存相当；有41%的患者出现部分缓解，疾病控制率达67%。

单因素分析结果提示：体重无下降、更早的胸部分期、放疗后达到部分缓解（PR）及应用靶向治疗亚组死亡风险明显降低，而值得注意的是转移灶数目及放疗剂量与OS及PFS无明显相关。虽然上述结果来自单因素分析，存在其局限性，但仍然提示不应简单以转移灶个数进行联合或不联合胸部放疗的决策。

从治疗毒性上我们可以看到，接受胸部放疗后放疗相关的严重肺、食管毒性发生率较低，2级以上的肺毒性为9%，食管毒性为26.3%，而3级食管毒性仅为1.3%，并未出现4-5级放疗相关毒性反应。因此研究者得到以下结论：

我们看到上述研究的治疗方式均为放疗联合化疗，研究入组患者缺乏基因检测的相关信息，而对于存在靶向治疗指征的晚期NSCLC患者，一线靶向治疗是其标准治疗，而我们进行文献回顾过程中并未找到已发表的IV期NSCLC靶向治疗联合胸部原发灶放疗的研究，而在Clincaltrials.gov上也尚无仅针对IV期非寡转移NSCLC患者原发灶放疗的相关研究。

而上述研医院设计的一项II期、单臂、前瞻性、开放研究，探寻EGFR-TKI靶向治疗基础上联合同步胸部放疗对于携带EGFR突变IV期NSCLC的疗效及安全性。我们期待该研究结果以明确靶向治疗联合原发灶放疗在IV期NSCLC患者总体人群中的作用。

综合以上研究，我们进行以下小结及展望：

而上述研究结果均来自于中国，缺乏其他国家和地区的研究数据。

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