间质表型NSCLC来源外泌体促进化疗耐药
介绍（Introduction）
上皮间质转换（EMT）在NSCLC转移和化疗耐药中扮演着重要角色。EMT是指上皮来源肿瘤细胞逐渐失去上皮特征，因细胞骨架重塑及间质表型增加，使上皮样细胞向间质样细胞转化。EMT的发生虽然导致细胞增殖能力的减弱，但却能增强肿瘤的侵袭能力和化疗耐药，是肿瘤恶性程度增加的一种表现。
NSCLC的瘤内异质性让研究者猜想，间质表型的NSCLC细胞是否可以向化疗敏感的NSCLC细胞传递化疗耐药的能力。与此同时，外泌体(exosomes)作为热点方向，许多研究已经证明，exosomes在原位肿瘤微环境中起重要的细胞间沟通作用。因此，作者将上述两者结合，即间质表型的NSCLC细胞能否通过外泌体向化疗敏感NSCLC细胞传递化疗耐药和间质表型。
文中使用的老鼠模型为对照组的人类支气管上皮细胞系(30KT)，以及实验组P53、LKB1缺失及KRAS(V12)过表达的致瘤细胞系(30KTp53/KRAS/LKB1)
Figure1:OncogenicmutationscauseEMTandpromotedrugresistanceinnormallungepithelialcells(HBECs)
图一：
(A)-(B)作者通过P53和LKB1敲除及KRAS(V12)过表达成功构建出间质表型NSCLC细胞系。
(C)-(D)发生EMT的肺癌细胞具有肿瘤干细胞表型，即CD24-/lowCD44+/high。
(E)间质表型NSCLC对顺铂、吉西他滨以及两者联合是耐药的。
Figure2:Exosomesderivedfrom30KT(p53/KRAS/LKB1)cellspromotechemoresistance
图二：
(A)通过电镜对提取到的外泌体进行验证。
(B)-(D)正常细胞系(30KT)和NSCLC细胞系30KT(p53/KRAS/LKB1)来源外泌体的直径、浓度、表面标志物都是相似的。
(E)通过DID染料标记细胞膜，发现无论是低浓度还是高浓度的外泌体，最终都可以被受体细胞完全吸收。
(F)30KT(p53/KRAS/LKB)细胞来源的外泌体的确被30KT细胞摄取，并定位于细胞核周围。
(G)摄取了30KT(p53/KRAS/LKB)细胞外泌体的30KT细胞发生了化疗耐药
Figure3:30KTp53/KRAS/LKB1exosomespromote“stemness”inrecipientepithelialcells
图三：
(A)获得间质表型外泌体的30KT细胞，某些间质表型相关基因的转录水平不同程度升高，尤其是ZEB1和TWIST1转录因子的表达。
这时，作者猜想这两种转录因子的升高是否是因为30KT(p53/KRAS/LKB)细胞来源的外泌体中就带有ZEB1和TWIST1mRNA。
(B)高水平ZEB1和TWIST1mRNA的确在30KT(p53/KRAS/LKB)细胞来源外泌体中观察到。
(C)-(D)接受了30KT(p53/KRAS/LKB)细胞外泌体的30KT细胞表现出间质表型(CD24-/lowCD44+/high)。作者进一步猜想ZEB1是不是促进受体细胞化疗耐药的原因。
(E)ZEB1过表达细胞系和对照组细胞系中ZEB1含量的比较。
(F)ZEB1过表达的细胞系对化疗的耐药程度显著增加。
结论
发生EMT的NSCLC细胞通过释放外泌体向化疗敏感细胞传递间质表型和化疗耐药
LobbRJ,AmerongenRV,WiegmansA,etal.Exosomesderivedfrommesenchymalnon‐smallcelllungcancercellspromotechemoresistance[J].InternationalJournalofCancer,,(3):.
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