抗血管生成治疗联合化疗获益的理论基础肿
甲磺酸阿帕替尼片（艾坦）上市两周年庆
暨抗血管生成高峰论坛撷英
12月16日，在甲磺酸阿帕替尼片上市两周年庆暨抗血管生成高峰论坛上，中国人民解放军第医院徐建明教授发表了“抗血管生成治疗前沿探索”的演讲，并接受记者采访对抗血管生成药物联合放化疗的机制和应用进行进一步解析。
徐建明教授
抗血管生成治疗前沿理念：
肿瘤血管正常化、逆转多药耐药
徐教授指出，肿瘤异常血管生成与肿瘤进展、发生转移、免疫系统逃逸和耐药均关系密切。早在年，就有研究者提出了通过阻止血管生成而延缓肿瘤进展、延长患者生存的“饿死肿瘤”假说。年，血管内皮生长因子（VEGF）的发现为肿瘤抗血管生成治疗奠定了基础，一系列作用于细胞外大分子（抗体、受体抗体）和细胞内小分子[酪氨酸激酶抑制剂（TKI）]的抗血管生成药物相继出现。研究证实，抗血管生成治疗对多种肿瘤均有效，已成为目前多种肿瘤的标准治疗方案之一，大部分抗血管生成药物单药即可使患者无进展生存（PFS）或总生存（OS）获益（表）。
表大部分抗血管生成药物单药即可获得显著临床益处
然而，临床研究提示有些抗血管生成药物如贝伐珠单抗单用不能延长生存期，与化疗药物联用则可延长生存期。原因何在？徐教授指出，“肿瘤血管正常化”假说可以解释上述现象。研究表明，抗血管生成药物可以使肿瘤不正常的血管结构和功能趋向正常状态，同时使肿瘤微环境也趋向正常，缓解局部缺氧的状况。这一作用可以使组织渗透压降低、血管中化疗药物能够进入肿瘤组织，从而使瘤体内化疗药物浓度升高，乏氧状况的改善也有助于提高放疗或化疗的疗效。这是抗血管生成治疗与化疗联合的重要机制。
近年，对抗血管生成药物的另一个新认识是其逆转多药耐药（MDR）的作用。世界卫生组织《全球癌症报告》显示，约30%~80%的肿瘤细胞在化疗过程中产生耐药，MDR患者治疗困难、复发率高，也是导致患者死亡的最主要原因。研究表明，ABC转运蛋白过表达是MDR的主要机制。该蛋白可外排5-氟尿嘧啶、紫杉类、蒽环类等多种抗肿瘤药物。MDR蛋白有三种：P糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白、MDR相关蛋白，这三种蛋白构成了ATP结合盒膜转运蛋白的耐药机制。TKI类抗血管生成药物可竞争性拮抗ABC转运蛋白上的ATP催化位点，抑制其外排作用，从而增加肿瘤细胞内抗瘤药物的活性成分，逆转MDR。
抗血管生成治疗策略的探索与循证
基于以上理念，抗血管生成治疗与放化疗联合具有如下优势：①二者作用于不同靶点，作用彼此增强；②抗血管生成治疗使肿瘤血管正常化、降低渗透压、缓解局部缺氧状况，恢复肿瘤细胞的药物渗透、传递和摄取能力，有效促进化疗药物等的传递；③抗血管生成治疗可逆转MDR，增强化疗药物疗效。年一项研究证实了阿帕替尼逆转MDR的作用，在ABCB1和ABCG2过表达的细胞中，随阿帕替尼剂量增加，化疗药物药效增加。多项临床研究也已证实了抗血管生成治疗与放化疗联合可在多种肿瘤中显著增加临床获益。
免疫治疗是近年抗肿瘤治疗的研究热点，而血管生成在肿瘤免疫过程中发挥重要作用，肿瘤细胞周边炎性细胞的趋化与血管内皮细胞释放的因子及VEGF通路有密切关系。除大分子VEGFR单抗外，TKI类药物与免疫治疗的联合治疗也存在理论依据。徐教授指出，血管内皮细胞是一个屏障，能够保护更多免疫炎性细胞不易迁徙、外渗以及进入肿瘤细胞，而使用TKI抗血管生成治疗可促进免疫炎性细胞的外渗、迁徙，明显加强应用免疫治疗药物后的免疫炎性反应，使其对肿瘤细胞的攻击力更强，从而显著提高疗效。今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上就发表了多项TKI联合免疫治疗的研究结果，尽管样本量不大，但均达到了良好的有效率。不过，二者联合也存在免疫过激的可能，导致副作用增大。未来的TKI联合免疫治疗研究探索仍需要谨慎，怎样合理安排联合治疗是研究者面临的课题。
展望
徐教授指出，未来需要进一步探索提高抗血管生成治疗疗效的方法，如抗血管生成联合其他方案的探索、抗血管生成药物耐药机制研究、抗血管生成药物长期使用安全性研究以及寻找预测抗血管生成治疗疗效的生物标志物等。总之，目前对于抗血管生成治疗的作用机制已较为清楚，其可使肿瘤血管结构和功能甚至肿瘤微环境趋于正常化。而除肿瘤血管正常化外，抗血管生成治疗逆转MDR的机制也使其与放化疗的联合应用有了充分的理论基础，未来包括与免疫治疗的联合等都有待进一步研究。
访谈
Q
目前抗血管生成治疗的临床应用情况如何？
徐建明教授：在消化系统肿瘤，获批用于临床的抗血管生成治疗包括大分子类药物贝伐珠单抗和小分子TKI阿帕替尼，此外也有一些具有抗血管生成机制的多靶点药物如舒尼替尼、索拉非尼等。贝伐珠单抗单药无效，联合治疗有效，用于肠癌一线、二线联合化疗，较单纯化疗能够提高有效率和生存。阿帕替尼胃癌三线临床研究证实，单药治疗能够使末线患者中位生存显著延长。阿帕替尼这类小分子TKI，口服方便，对多种肿瘤都有效，今后有可能成为肿瘤抗血管生成治疗的普药。
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