慢性淋巴细胞白血病是一种淋巴细胞增生性疾
导语：慢性淋巴细胞白血病是一种淋巴细胞增生性疾病，是由于白血病细胞增殖失控、凋亡受阻等原因引起疾病产生。其特征是在外周血、淋巴结和骨髓中成熟CD5+B淋巴细胞的扩增。在我国此病发病率虽然较低，但呈上升趋势，其临床表现具有高度异质性，大部分患者病程缓慢，小部分进展迅速。
01慢性淋巴细胞白血病在我国此病发病率虽然较低，但仍然呈上升趋势
1、疾病概述
慢性淋巴细胞白血病是一种淋巴细胞增生性疾病，其特征是在外周血、淋巴结和骨髓中成熟CD5+B淋巴细胞的扩增。在我国此病发病率虽较低，但呈上升趋势，其临床表现具有高度异质性，大部分患者病程缓慢，小部分进展迅速。对于此病的治疗药物及方法也不尽相同，化学治疗、化学免疫疗法、新型靶向药物伊布替尼等药物都应用于本病，治疗结果也大有不同。
2、发病机制
慢性淋巴细胞白血病是一种异质性较大的成熟B淋巴细胞增殖性疾病，由于白血病细胞增殖失控、凋亡受阻等原因导致疾病产生。慢性淋巴细胞白血病的发病机制目前还未完全明确，但多年的研究已经发现众多导致慢淋出现的因素，如①细胞遗传学方面如del(13q)、del(11q)、12号染色体三体、del(17p)等染色体畸变和TP53、NOTCH1及SF3B1等基因突变表达。
此类基因的异常表达往往会缩短慢性淋巴细胞白血病患者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)。②信号通路异常方面有如B细胞受体(BCR)信号通路异常、NOTCH1参与的NOTCH信号通路异常等。③其他方面如慢性淋巴细胞白血病细胞程序性坏死缺陷、miRNA异常表达等。
02慢性淋巴细胞白血病患者应如何治疗？目前临床上有多种药物及方法
1、化学疗法/化学免疫疗法
对于慢性淋巴细胞白血病的治疗，目前临床上有多种药物及方法，例如糖皮质激素、利妥昔单抗、嘌呤类似物如氟达拉滨、烷化剂如苯丁酸氮芥等单独的化学疗法或联合使用化学免疫疗法、干细胞移植等。相比于单纯化学药物治疗，化学免疫疗法明显提高了慢淋患者的PFS和OS。
国内的一项meta分析显示：氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗方案与氟达拉滨联合环磷酰胺（FC）方案相比，有着较高的ORR和完全缓解（CR）率，两组ORR分别为77.3%和68.1%，CR率分别为37.5%和20.4%，提示化学免疫疗法能显著提高慢淋患者疗效。
慢性淋巴细胞白血病8试验比较了FCR方案与FC的疗效与安全性，中位随访5.9年，两组的中位PFS分别为56.8个月和32.9个月，中位OS分别为未达到和86个月；但其中伴del17p的患者中位PFS和OS均较短（11.2个月vs9.1个月、33.1个月vs23.0个月），IGHV突变患者的中位PFS分别为未达到和41.9个月。
对FCR组进行年龄分层分析，年轻患者能获得更长的生存：＜65岁和≥65岁的患者的中位OS分别为未达到和80.8个月，但中位PFS无明显差异。安全性方面，两组治疗后死亡发生率均较高，其中导致死亡发生最主要的原因是感染，两组发生率分别为42.4%和39.0%。
由此得知：FCR方案对年轻且无高危遗传因素的患者获益更高。但是由于慢淋患者年龄普遍较大（确诊时中位年龄为72岁），基础身体条件较差，部分患者存在基因异常等原因，因此存在移植率低、对化疗耐受性差、作用持续时间短且易复发等缺点。
2、BTK抑制剂伊布替尼
BTK是BCR信号通路的关键调节因子，其作为抗原与B细胞表面的BCR互相结合后激活后续多个蛋白质分子及磷酸化过程，从而影响B细胞的存活、增殖和分化。伊布替尼是小分子BTK抑制剂，它主要通过特异性地共价结合到BTK活性部位附近的半胱氨酸残基上，从而不可逆地抑制BTK活性。
同时还可以抑制Tyr-位点的自身磷酸化来BTK的活化，进而阻断BCR信号通路活化，调节B细胞的存活与凋亡。大量临床试验或真实世界研究表明不论是初治还是复发/难治慢性淋巴细胞白血病，伊布替尼单药使用能够提高慢性淋巴细胞白血病患者的总有效率（ORR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）。
随着伊布替尼的广泛应用，慢性淋巴细胞白血病患者对伊布替尼的耐药也逐渐被大家重视，伊布替尼的耐药可能与BTK活性部位附近半胱氨酸残基(cys)突变为丝氨酸（CS）和PLCγ2的突变有关。
另外部分慢性淋巴细胞白血病患者存在del（17p）、del13q、del11q、TP53等基因突变，并且有研究表明尽管一线使用伊布替尼治疗，del17p的存在也会导致PFS和OS缩短。相关研究表明，GA可对抗部分伊布替尼对NK细胞介导的细胞毒效应的抑制作用来增强疗效。
因此，不论是伴或不伴高危基因的患者，加用GA的联合用药均可明显提高治疗效果，同时可显著降低慢性淋巴细胞白血病患者肿瘤溶解综合征的风险，目前奥妥珠单抗已经成为初治慢性淋巴细胞白血病方案中抗CD20单抗新的选择。
为减少耐药并进一步提高伊布替尼疗效，使用伊布替尼联合其他药物共同治疗慢性淋巴细胞白血病的临床试验取得初步结果。年第25届欧洲血液年会（EHA）上提到了多项伊布替尼联合其他药物治疗慢性淋巴细胞白血病的研究进展。
进行了一项前瞻性、开放、多中心2期临床试验，评估伊布替尼、维奈托克及奥妥珠单抗三药联合一线治疗伴del17/TP53基因突变的初治慢性淋巴细胞白血病患者，共纳入41例患者，中位随访18.6个月，结果显示ORR为97.7%，特别值得注意的是CR/CRi达到了58.5%，且在CR/CRi患者中外周及骨髓中的MRD阴性率达到了95.8%和87.5%。
而且不良反应是可耐受的，最常见的不良事件为感染、腹泻、中性粒细胞减少。伊布替尼和维奈托克联合有强效的协同作用来诱导MRD阴性的产生，且不良反应可控，此结果对使用MRD阴性指标来指导下一步治疗至关重要。
除此以外，更多的伊布替尼联合用药均显示出了更好的临床效果，如伊布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗（1期临床试验）等，但这大都是前期临床试验，还缺少大量3期和真实世界的数据支持。
结语：综上所述，伊布替尼作为第一代BTK抑制剂，单药使用能够提高慢性淋巴细胞白血病患者的PFS、OS和ORR，且有较好的安全性，但是治疗缓解深度还不够，全球学者正在不断探索低毒高效且疗程固定的最佳联合方案，正在进行的伊布替尼联合其他药物治疗尤其是新型靶向药物之间联合的新疗法已取得了初步成绩，联合方案显著提高了慢性淋巴细胞白血病患者的缓解深度，慢性淋巴细胞白血病治疗逐渐进入无化疗时代。
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