手术在小细胞肺癌多学科治疗中的作用

EricVallières,MD,FRCSC

引言

小细胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)无论是生物学特点还是临床特点都与非小细胞肺癌(non-smallcelllungcarcinoma,NSCLC)不同。SCLC占所有肺癌的15%左右，几乎全部发生于吸烟患者；一项病例系列研究发现，例SCLC患者中仅2%没有吸烟史[1]。SCLC也是铀矿工人中最常见的肺癌组织学亚型，这可能是由接触铀衰变产生的放射性氡造成的[2]。

SCLC与NSCLC的不同在于，它的生长速度快并且容易早期发生广泛转移。SCLC对化疗高度敏感，也有大量的历史经验记录：在不联合全身化疗的情况下，手术和/或放疗是无效的。在未引入全身化疗时，局限期(limitedstage,LS；即局限于同侧胸腔和区域淋巴结)和广泛期(extensivestage,ES)小细胞肺癌患者的中位生存期大约分别是12周和5周[3]。许多研究显示，相比单纯手术或放疗，化疗能显著改善患者生存，并且联合化疗是LS-SCLC和ES-SCLC患者的主要治疗。

虽然联合化疗加放疗能提高LS-SCLC患者的生存期，但接受放化疗后患者局部复发率介于35%-50%[4]。较高的局部复发率使研究者重新考虑手术在改善局部控制率中的作用。

LS-SCLC治疗概述SCLC患者的分期通常分为LS(局限于同侧胸腔和区域淋巴结)和ES。大部分LS-SCLC患者存在纵隔淋巴结受累的临床或病理学证据。需要进行仔细的分期(包括侵入性的纵隔检查和脑MRI检查)，从而识别出小部分没有纵隔病变及转移的LS-SCLC患者。

●对于临床或病理学证实有纵隔转移的LS-SCLC患者，初始治疗需要采用放化疗。

●对于没有远处转移、没有纵隔转移并且没有其他手术禁忌证的患者，应行手术切除。随后应像广泛期患者一样，接受辅助化疗。

单纯手术治疗LS-SCLC多个观察性系列研究都支持如下结论，即单纯手术治疗不能作为LS-SCLC的主要治疗。

●英国医学研究理事会在20世纪60年代实施了一项试验，将例存在明显可切除SCLC的患者随机分配至手术切除组或放疗组。结果显示两个治疗组的生存率都非常差。手术组的中位生存期是6.5个月，1年和5年生存率分别是21%和1%；放疗组的中位生存期是10个月，1年和5年生存率分别是22%和4%[5,6]。

●这些试验结果与纪念斯隆-凯特琳癌症中心的历史数据一致[7]。年到年间就诊的所有SCLC患者中，只有7%患者的肿瘤可切除，并且只有两例患者存活了5年。另一项报道也得出了类似的结果，该研究包括例经手术切除SCLC的患者，但只有1例患者在切除术后存活了5年[8]。而NSCLC的5年生存率为15%-25%，与其形成鲜明对比。

外科手术在局限期小细胞肺癌多学科治疗中的作用SCLC是一种高度恶性的肿瘤，即使肿瘤看似是局部的，研究者也应将它视作一种全身性疾病。现在的问题是综合治疗模式中包含手术是否有益，如果有，那么应该如何与化疗和/或放疗联合使用。

外科手术作为初始治疗—对于那些肺部有孤立性结节灶被诊断为SCLC的患者，如果没有肺门或纵隔淋巴结转移、没有远处转移并且没有手术禁忌证，我们推荐外科手术切除。目前，将包含手术的综合治疗模式与单独放化疗模式进行直接对比的临床试验尚未开展。那些回顾性数据不能排除这样的可能性：即在手术切除的SCLC患者中所观察到的生存结局是由于这部分可手术切除患者的肿瘤负担减小造成的，或者是这部分患者的肿瘤生物学侵袭性没那么强。

目前说明手术能使LS-SCLC患者获益的最广泛数据来自国际肺癌研究协会(InternationalAssociationfortheStudyofLungCancer,IASLC)的肺癌研究项目[9]。IASLC数据库里有超过例SCLC的数据，其中例患者(4%)的癌被手术切除并进行病理分期。病理分期为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期SCLC患者的5年生存率分别为48%、39%和15%。“监测、流行病学与最终结果”(Surveillance,EpidemiologyandEndResults,SEER)数据库研究也得到了相似结果，其中有例Ⅰ期SCLC患者接受了手术切除[10]。相比之下，多项临床试验结果提示非手术治疗(放化疗)的5年生存率是10%-15%。

对于那些正在考虑主要通过手术切除的已知SCLC的患者，应广泛评估有无纵隔受累和远处转移。评估的方式包括PET-CT和颅脑影像学检查。由于SCLC的临床和病理分期可存在明显差异，所以即使影像学检查无纵隔受累证据，也应该采用支气管内超声(endobronchialultrasound,EBUS)或纵隔镜对纵隔进行侵入性检查[9,11]。

在很多情况下，肺部孤立性结节灶在确立组织学诊断前就已被切除。在一项病例系列研究中，表现为肺部孤立性结节的肺癌患者中有4%-12%为SCLC[12]。在另一篇报道中，4%的SCLC患者表现为肺部孤立性结节[13]。表现为孤立性肺结节的SCLC患者中，大约2/3的组织学是“中间细胞”亚型。这个发现与SCLC的广泛播散特性形成鲜明对比，在广泛播散的SCLC中大约2/3为典型的“燕麦细胞”亚型。目前尚不确定这些不同组织亚型的生物学行为是否相同。

在这种情况下采用手术治疗与美国胸科医师学会(AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP)和美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)的指南相一致[14,15]。

术后化疗—我们推荐对进行了SCLC完全切除的患者给予辅助化疗。

目前还没有随机临床试验将单纯手术和手术联合术后化疗或放化疗进行比较。但观察性研究显示，采用辅助化疗可改善结局。一项纳入了国家癌症数据库1余例pT1-2N0M0SCLC患者的研究显示，接受辅助化疗(伴或不伴放疗)的患者5年生存率高于单纯手术治疗者(53%vs40%)[16]。另一项病例系列研究纳入了例行SCLC手术切除的患者，其中例还接受了辅助化疗，研究显示，病理分期为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期疾病患者的5年生存率分别为51%、28%和19%[17]。而较早期的研究结果显示单纯手术治疗患者的5年生存率为1%。

术后放疗—如果在手术过程中意外发现有N2期淋巴结转移，我们会对患者行辅助放疗，但没有可靠的数据说明辅助胸部放疗在这种情况下的有效性。也可考虑N1期淋巴结转移的患者接受术后辅助放疗，尤其是手术时只评估了有限淋巴结数量的情况下。如果接受肺叶切除术患者的淋巴结病理诊断呈阴性手术过程中对淋巴结进行了很好地评估，那么术后辅助放疗的作用可能就没那么重要[10]。

一项回顾性研究纳入了国家癌症数据库登记的例LS-SCLC患者，显示病理分期N2期疾病患者术后采用胸部放疗可改善5年总生存率(29%vs19%)，但淋巴结分期较低的患者无此优势[18]。病理分期N0期疾病患者采用放疗时5年总生存率下降(39%vs46%)，而N1期患者生存率无差异。

预防性脑照射—目前尚没有数据直接评估预防性脑照射(prophylacticcranialirradiation,PCI)在手术切除孤立性肺结节的SCLC患者中的作用；PCI在这种情况下的作用仍存争议。

已有数据确认PCI在接受放化疗的局限期SCLC患者中是有作用的，根据这些数据，可以考虑将PCI应用于这部分患者。我们推荐请放疗肿瘤科会诊，以便开展PCI潜在优势和副作用的知情讨论。

诱导化疗后手术治疗—诱导化疗后手术切除的潜在作用尚不明确。在经过慎重选择的极少数表现为淋巴结阳性的局限期患者中(临床分期Ⅱ到Ⅲa期)，如果化疗或放化疗后取得较好疗效，我们会考虑辅助手术切除。

一般来说，我们只将这种方法用于没有持久纵隔受累(N2)、有可能完全切除(R0)并且不需要全肺切除的患者。在手术之前，这些患者需要进行全面的转移再评估，检查手段包括CT、PET-CT和颅脑MRI。如果纵隔的EBUS评估呈阴性，那么必须进行纵隔镜检查。

一项随机临床试验提示这种方法并没有改善结局[19]，但是一些较新的采用现代化疗方案的观察性研究显示，在经过慎重挑选的病例中手术可能有一定的益处[20,21]。

●一项由肺癌研究小组开展的随机Ⅲ期临床试验纳入了例SCLC患者，结果显示诱导化疗后的手术治疗没有任何获益证据[19]。所有的局限期SCLC患者都可以纳入研究。这些患者接受了5个周期的化疗(环磷酰胺，多柔比星和长春新碱)。诱导治疗后所有患者都被重新分期；那些适合手术切除的患者被随机分为手术后胸部放疗联合PCI组，或不手术直接进行胸部放疗联合PCI组。结果如下：

诱导化疗的反应率是66%(28%完全缓解，38%部分缓解)

化疗后，例患者被随机分为手术组或非手术组。手术组的70例患者中有58例接受了切除术，54例肿瘤被完全切除。

在中位生存期或总体生存率方面，随机分入手术组患者均无有统计学意义的获益。两个治疗组的2年生存率均为20%。

诱导化疗后，多达15%切除的肿瘤组织包含NSCLC的成分，有的是残留混合的SCLC-NSCLC成分，有的是单纯的NSCLC成分[19]。

●另一项研究纳入了32例临床分期为ⅠB到ⅢB期的SCLC患者，考虑他们在诱导化疗后接受手术治疗[20]。ⅠB或者是ⅡA期的患者接受了4个周期的顺铂联合依托泊苷化疗。而那些ⅡB、ⅢA或ⅢB期SCLC患者先接受3个周期的顺铂联合依托泊苷化疗后再接受同步放化疗。重新分期后两组中有24例患者没有纵隔受累，这24例患者随后接受手术治疗；其中23例患者的原发肿瘤被完全切除(R0)。在34-75个月的随访期间，这23例完全切除的患者中有12例仍然无病且无事件发生。

●另一项单中心研究纳入了15例治疗时间超过15年的患者[21]。临床分期为Ⅰ-ⅢA期的患者接受含依托泊苷的诱导化疗。重新评估后，46例患者接受了手术操作，其中35例患者进行了肿瘤切除。这35例患者中有一半初诊时存在影像学上的N2期淋巴结转移。接受切除术的患者中只有5例出现了局部复发，所有接受切除术患者的5年和10年无肿瘤生存率分别是29%和23%。

总结

●小细胞肺癌(SCLC)与非小细胞肺癌(NSCLC)的不同之处在于，它的生长速度快并且会早期发生广泛转移。SCLC对化疗高度敏感，而大量的历史经验显示单纯的局部区域治疗模式没有益处。

●对于肺部孤立性结节诊断为SCLC的患者，如果经全面分期评估后发现没有肺门、纵隔淋巴结和远处转移，且无其他手术禁忌证，那么我们推荐多学科治疗的第一步采用手术切除(Grade1B)。

●对于初始治疗完全切除SCLC的患者，我们推荐术后化疗(Grade1B)。(参见上文‘术后化疗’和“广泛期小细胞肺癌的初始治疗”)

●对于那些外科手术切除时意外发现N2淋巴结转移的患者，我们建议在完成术后化疗后再进行辅助放疗(Grade2C)。对于有N1期淋巴结受累但无N2期淋巴结受累的患者，辅助放疗的作用尚不明确，但手术时仅评估了患者有限数量纵隔淋巴结时，辅助放疗可能非常有用。(参见上文‘术后放疗’)

●对于Ⅰ期小细胞肺癌(SCLC)患者，术后预防性脑照射(PCI)的作用尚存争议。我们推荐请放疗肿瘤科会诊，以便开展PCI潜在优势和副作用的知情讨论。(参见上文‘术后化疗’)

参考文献

IhdeDC,PassHI,GlatsteinEJ.Smallcelllungcancer.In::PrinciplesandPracticeofOncology,DeVitaV,HellmanS,RosenbergS(Eds),JBLippincott,Philadelphia.p..ArcherVE,Sac

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